Enjektabl antidiyabetik ilaçlar

GLP-1 Reseptör Agonistleri

Etki mekanizması: Glukoz bağımlı olarak insülin sekresyonunu artı- rıp, glukagon sekresyonunu azaltarak glukoz seviyelerini düşürürler. Ayrıca mide boşalmasını geciktirerek postprandial glukoz kontrolüne katkı sağlarlar.

Kullanım şekli:

Eksenatid; 2×5 µg/gün başlanır ve hastanın tolerans duru- muna göre 1 ay sonra 2×10 µg/gün dozuna çıkılır.

Liraglutid; 0.6 mg/gün başlanır ve hastanın tolerans duru- muna göre haftalık 0.6 mg/gün artışlarla 1.8 mg/gün dozu- na kadar çıkılabilir.

Dulaglutid; 0.75 mg/hafta başlanır ve hastanın tolerans durumuna göre 1 ay sonra 1.5 mg/hafta dozuna çıkılır. Bu dozda etkin yanıt alınamayan hastalarda 3 mg ve 4.5 mg’lık dozlar da onaylanmıştır.

Semaglutid; subkutan formu 0.25 mg/hafta başlanır ve

hastanın tolerans durumuna göre 1 ay sonra 0.5 mg/hafta doza çıkılır. İhtiyaca göre 1 mg/hafta doza kadar titre edile- bilir. Semaglutid’in oral formu 3 mg/gün dozda başlanır ve kahvaltıdan en az 30 dk önce alınır. 1 ay sonra 7 mg/gün doza çıkılır. Tolere edilebilirse 1 ay sonra 14 mg/gün doza titre edilir.

Tirzepatid; Hem GLP-1 hem de GIP analoğu olan dual bir agonistidir. Subkutan 2.5 mg/hafta dozda başlanır ve ilave glisemik kontrol ihtiyacına göre aylık 2.5 mg/hafta artışlarla 15 mg/hafta doza titre edilebilir.

A1c düşürücü etki: %1.0-1.5

4. ENJEKTABL ANTİDİYABETİK İLAÇLAR

olarak, orta-uzun ve ultra uzun etkili insülinler ise bazal insülin olarak kullanılırlar.

Kısa Etkili İnsülin

Subkutan enjeksiyondan 30 dk sonra etkisi ortaya çıkan çözünebilir kristalli bir insülindir (regüler insülin). Günümüzde intravenöz infüzyon tedavisi gerektiren durumlarda sıklıkla tercih edilen insülin tipidir.

Hızlı Etkili İnsülinler

Regüler insülin molekülündeki aminoasitlerin rekombinant DNA tek- nolojisi ile yer değiştirilmesi veya aminoasit ilavesi ile elde edilen in- sülinlerdir. Bu yapısal değişiklikler sonucunda analog insülinler daha hızlı monomer yapı oluştururlar ve böylece daha hızlı emilirler.

İnsülin Lispro

B28 pozisyonundaki prolinin, B29’daki lizin ile yer değiştirdiği bir insü- lin analoğudur. Gebelikte kullanılabilir.

İnsülin Aspart

İnsülinin B28 pozisyonundaki aspartik asit ile prolin aminoasidinin yer değiştir-mesi ile oluşur. Gebelikte kullanılabilir.

İnsülin Glulizin

Aminoasit diziliminde B3 pozisyonundaki asparajin yerine lizin, B29 pozisyonundaki lizin yerine glutamik asidin gelmesi ile oluşur.

Orta Etkili İnsülin (NPH – Nötral Protamin Hagedorn)

Etki başlangıcı, çözünür kristalli çinko insülin ile protamin çinko insüli- nin birleştirilmesiyle geciktirilir. Etki süresi 24 saatten kısa olduğu için genellikle günde iki enjeksiyon gerekir. Hipoglisemi riski diğer bazal insülinlere göre daha yüksektir.

4. ENJEKTABL ANTİDİYABETİK İLAÇLAR

Uzun Etkili İnsülinler

Uzun etkili insülinler rekombinant DNA teknolojisi ile geliştirilmiş insü- lin anogları olup bazal insülin olarak kullanılırlar.

İnsülin Detemir

İnsülin molekülünün B30 pozisyonundaki treonin çıkarılıp, 14. pozis- yondaki lizine bir 14-C yağ asidi zinciri (tetradekanoik asit) eklenmesi ile oluşmuştur. Uzun süreli etkisi enjeksiyon bölgesinde ve dolaşım- daki albümine bağlanmasından kaynaklanır. Kararlı bir bazal etki için günde bir veya iki kez kullanılması önerilir. Gebelikte bazal insülin olarak kullanılabilir.

İnsülin Glarjin (U 100)

İnsülin molekülünün A21. pozisyonundaki asparaginin glisinle yer de- ğiştirmesi ve B zincirinin karboksil terminaline iki arginin eklenmesi ile oluşmuştur. Subkutan dokuya enjekte edildiğinde mikropresipitatlar oluşur ve bu sayede insülin dolaşıma yavaşça geçer. Genellikle gün- de bir kez kullanılır.

Ultra Uzun Etkili İnsülinler

Ultra uzun etkili bazal insülin analoğu olarak glarjin U300 ve deglu- dek mevcut olup, ülkemizde monoform olarak sadece glarjin U300 bulunmaktadır.

İnsülin Glarjin (U 300)

Glarjin U300 (Toujeo®), glarjin U100’ün yoğunlaştırılmış bir formudur. Bir mililitresinde 300 İU glarjin bulunmaktadır. Günde bir kez uygulanır ve etkisi 36 saate kadar uzar. Pik etkisi yoktur ve daha kararlı bir etki

4. ENJEKTABL ANTİDİYABETİK İLAÇLAR

profiline sahiptir. Kararlı plazma konsantrasyonuna 72 saatte ulaştığı için doz değişimleri en az 3 günde bir yapılmalıdır. Glarjin U300’ün özellikle nokturnal hipoglisemi riski diğer bazal insülinlere göre daha azdır.

Hazır Karışım İnsülin Preparatları

Bu insülinler prandial ve bazal insülin ihtiyacını tek enjeksiyonla kar- şılayarak kolay kullanım avantajı sağlarlar. Ülkemizde bulunan hazır karışım insülin preparatları ve özellikleri Tablo 4’te verilmiştir.

Ko-formülasyon İnsülin

Ko-formülasyon iki farklı molekülün tek preparatta birleştirilmesidir. Ülkemizdeki mevcut ko-formülasyon insülin, %70 insülin degludek ve

%30 insülin aspart içermektedir (Ryzodeg). Öğün öncesi günde bir veya iki kez kullanılabilir. Doz değişimleri 3-7 günde bir yapılmalıdır.

Degludek insülin subkutan enjekte edildiğinde multiheksamerik zin- cirlere dönüşür ve yavaşça çözülerek monomerler şeklinde sistemik dolaşıma katılır. İnsülin degludek’in yarı ömrü 25 saattir. Etkisi 30-60 dakikada başlar, pik yapmaz ve etki süresi yaklaşık 42 saattir.

4.3. İnsülin ve GLP-1 RA Kombinasyonu

Ülkemizde mevcut olan insülin/GLP-1 RA kombinasyonu, Glarjin U-100 insülin ve liksisenatid içermekte olup kullanıma hazır iki kalem formu vardır (100 IU glarjin + 33 μg/mL liksisenatid ve 100 IU glarjin + 50 μg/mL liksisenatid, Soliqua®).

Açlık ve tokluk kan şekeri üzerine etkilidir. İnsülinin kilo artırıcı etkisi- ni nötralize etmesi öne çıkan özelliğidir. Geçirilmiş pankreatit öyküsü olanlarda ve inkretin sistem üzerinden etkili diğer ajanlarla birlikte kul- lanılmamalıdır.

6. YENİ TANI TİP 2 DİYABETLİ HASTALARDA FARMAKOLOJİK

TEDAVİ YÖNETİMİ

Katabolik durumları olan hastalarda (kilo kaybı, hipertrigliseridemi, ketozis); A1c düzeyinden bağımsız olarak insülin, tedavinin bir par- çası olmalıdır. Bu hastalarda bazal-bolus insülin tedavi rejimi uygun bir tercih olabilir. Öglisemi sağlandıktan yaklaşık 2-4 hafta sonra glu- ko-lipotoksisitenin düzelmesiyle ile birlikte beta hücre fonksiyonları da düzelir. Sonrasında, tedavi rejiminin basitleştirilmesi ve/veya oral ajanlarla tedaviye devam etmek mümkün olabilir. Bu nedenle, yeni tanı almış hastalarda C-peptid düzeyleri öglisemi sağlandıktan 2-4 hafta sonra tekrar değerlendirilmelidir. C-peptid düzeyine göre tedavi kararının verilmesi Tablo 6’da gösterilmiştir.

Katabolik durumu olmayan hastalarda; tedavi planı A1c düzeyleri ve komplikasyon varlığına göre düzenlenir.

A1c Düzeyine Göre Tedavi Yaklaşımı

Monoterapi veya kombinasyon tedavisi başlama kararını vermede A1c düzeyi önemlidir (Tablo 7).

A1c %6.5-8: Monoterapi

A1c %8-10: İki veya 3 antidiyabetik ajanla kombinasyon

A1c %10-12: İnsülin veya en az 3 antidiyabetik ajanla kom- binasyon

Katabolik durumların olmadığı koşullarda insülin dışı çoklu tedavi rejimleri tercih edilebilir.

A1c ≥%12 : İnsülin tedavi rejimleri

Çoklu       insülin      tedavi      rejimleri                 öncelikli düşünülmelidir.

6. YENİ TANI TİP 2 DİYABETLİ HASTALARDA FARMAKOLOJİK

TEDAVİ YÖNETİMİ

Komplikasyon Hedefli Tedavi Yaklaşımı

Yeni tanı tip 2 diyabetli hastaların tedavisinde ilk verilecek antidiyabe- tik ilacın seçiminde ‘Komplikasyon Hedefli Tedavi Yaklaşımı’ önerilir. Buna göre glisemik kontrol için komplikasyonlar üzerine faydası kanıt- lanmış ilaçlar öncelikli olarak tercih edilir (Tablo 8).

Bilinen Vasküler Hastalık veya Yüksek Vasküler Risk

Vasküler hastalığı olan veya yüksek vasküler hastalık riskine sahip tip 2 diyabetlilerde antidiyabetik ajan olarak SGLT2 inhibitörü (empaglif- lozin ve dapaglifozin) ve/veya faydası kanıtlanmış GLP-1 RA (liraglu- tid, dulaglutid, semaglutid) öncelikli tercih edilmelidir.

KAH, serebrovasküler hastalık veya periferik arter hastalığını içeren vasküler hastalık, diyabetin en önemli morbidite ve mortalite nedeni- dir. Vasküler hastalık ve KY’in önlenmesi ve yönetimi için, tip 2 diya- betli tüm hastalar kardiyovasküler risk faktörleri açısından yılda en az 1 kez sistematik olarak değerlendirilmelidir. Bu risk faktörleri arasında diyabet süresi, obezite/fazla kilo, hipertansiyon, dislipidemi, sigara kullanımı, ailede erken koroner arter hastalık öyküsü, KBH ve albü- minüri varlığı yer alır. Diyabetli hastaların her kontrolünde sigara kul- lanımları sorgulanmalı ve sigarayı bırakması açısından motivasyon sağlanmalıdır. Hipertansiyonu olanlarda kan basıncı düzeyi

Vasküler hastalığı veya yüksek vasküler hastalık riskine sahip olan tip 2 diyabetlilerde empagliflozin veya dapagliflozinin verilmesi kardiyo- vasküler olay riskini azaltmaktadır (EMPA-REG ve DECLARE). Ayrıca

6. YENİ TANI TİP 2 DİYABETLİ HASTALARDA FARMAKOLOJİK TEDAVİ YÖNETİMİ

empagliflozin ek olarak kardiyovasküler ölüm riskini de azaltmaktadır (EMPA-REG). Diğer taraftan vasküler açıdan yüksek riske sahip ki- şilerde dapagliflozin kalp yetersizliği (KY) gelişimini önleyerek primer koruma sağlamaktadır (DECLARE).

Vasküler hastalık veya yüksek vasküler hastalık riski olan tip 2 di- yabetlilerde GLP-1 RA (liraglutid, dulaglutid ve semaglutid) verilmesi bileşik majör kardiyovasküler olaylarda (MI, inme veya kardiyovaskü- ler ölüm) ve kardiyovasküler mortalitede azalma sağlamaktadır (LEA- DER, REWIND, SUSTAIN-6, PIONER-6.)

Yüksek vasküler risk; 55 yaş üzerinde aşağıdaki risk faktörlerinden iki veya daha fazlasının varlığında tanımlanmıştır.

Obezite,

Hipertansiyon,

Sigara kullanımı,

Dislipidemi (LDL-kolesterol 130 mg/dL üzerinde veya statin kullanımı)

Albüminuri

KBH (GFR 30 mg/gün)

KBH veya mikroalbüminurisi olan tip 2 diyabetli hastalarda SGLT2 inhibitörlerinin (dapagliflozin, empagliflozin) öncelikle tercih edilmesi önerilir.

Diyabetik böbrek hastalığı açısından tip 2 diyabetli hastalar tanı anın- dan itibaren yılda en az 1 kez spot idrar mikroalbümin/kreatinin ve eGFR ile izlenmelidir. Kan basıncı kontrolü sağlanmalıdır (

6. YENİ TANI TİP 2 DİYABETLİ HASTALARDA FARMAKOLOJİK TEDAVİ YÖNETİMİ

mmHg). Albüminürisi olanlara tolere edilebilen maksimum dozda ACEİ veya bir anjiyotensin reseptör bloker (ARB) verilmesi tavsiye edilir. eGFR

(Bu içerik Değişik Platformlar taranarak alıntılanmıştır)