Polikistik over sendromu (PKOS)

1990 National Institutes Of Health (NIH) kriterlerine göre doğurganlık dönemindeki kadınların %6.5-8’inde PKOS görülmektedir (54). Oysa 2003 Rotterdam kriterlerine göre yapılan prevelans çalışmalarında bu oranın 2-3 kat daha fazla olduğu bildirilmektedir (61). NIH 1990 ve Rotterdam 2003 kriterlerine göre PKOS prevelansını kıyaslayan daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır (54).

Obezite, insülin direnci, Tip II Diabetes Mellitus (T2DM) ve oligo-ovulatuvar infertilite gibi durumlar artmış PKOS prevelansı ile birliktedir. PKOS’ lu kadınların

%40-50’si obez (53, 76), en az %50’ sinde insülin direnci (34), %25-30’unda bozulmuş

glikoz toleransı (74) ve %8’ inde T2DM görülmektedir (74). Normal kadınların %16- 25’inde başka hiçbir bulgu olmadan PKO vardır (2, 93). Anovulasyonu olan kadınların ise % 75’inde PKO görülmektedir(63).

KLİNİK BULGULAR:

PKOS genellikle peripubertal dönemden itibaren başlayan menstrual düzensizlikler (oligomenore, amenore, disfonksiyonel uterus kanaması), hiperandrojenizm bulguları (hirsutizm, akne, ciltte yağlanma, androjenik alopesi) ve infertilite ile karşımıza çıkmaktadır. Obezite kliniğe eşlik edebilir. Fizik muayenede nadiren virilizasyon bulguları ve akantozis nigrikans saptanabilir. PKOS’ lu olgularda

%20’ lere ulaşan sıklıkta adetlerin düzenli olabileceği de bildirilmiştir (52). Erken yaşlarda daha sık menstrual düzensizlikler görülmekte olup, daha ileri yaşlarda ise hirsutizm ve infertilite ön plana çıkmaktadır.

Hirsutizm: PKOS’ un en belirgin klinik belirtisi hafiften şiddetliye kadar değişebilen hirsutizmdir. Hirsutizm modifiye Ferriman-Gallwey (FG) metodu ile değerlendirilir (60). Bu metod ile üst dudak, çene, göğüs bölgesi, sırtın alt ve üst kısımları, alt ve üst karın, kol ve bacakların üst kısımları olmak üzere toplam 9 alanda kıl dağılımı 0-4 arasında skorlandırılarak toplam FG skoru ≥ 6 hirsutizm olarak tanımlanır. Kılların büyüme hızı klinik olarak önemlidir, yavaş ve uzun süredir olması fonksiyonel etyolojiyi, oysa kalın ve koyu pigmentli kılların hızlı şekilde birden ortaya çıkması sıklıkla androjen üreten tümörü gösterir. PKOS’ da artmış kıl gelişimi genellikle yüzün yanlarında, üst dudak ve boyun bölgesine yayılacak şekilde çenededir. Gittikçe artan hiperandrojenizmde temporal saç dökülmesi ve erkek tipi kellik olabilir. Hipotiroidizm ve obezite gibi androjenlerin bioaktivitesini değiştiren durumlar da artan kıl büyümesine neden olabilir. Bu durumlar SHBG seviyesini düşürerek kullanılabilir serbest testosteronun artmasına neden olurlar.

Menstruel Düzensizlikler: PKOS’ da menstruel bozukluk düzensiz, seyrek veya menstruel kanamanın olmaması şeklindedir. Kanamanın zamanı önceden bilinemez. Kadınların yaklaşık %20’ sinde tam mens yokluğu vardır, hastaların %5-10’u ise düzenli ovulatuvar fonksiyon gösterir.

Sürekli Anovulasyonun Klinik Sonuçları:

İnfertilite

Amenoreden disfonksiyonel kanamaya                                                      kadar   değişen menstruel kanama problemleri

Hirsutizm ve akne

Endometrium ve meme kanserinde artmış risk

Kardiovasküler sistem hastalıklarında artmış risk

Tip II DM’ de artmış risk

Obezite: PKOS’da obezite görülme sıklığı %40-60 olarak bildirilmektedir (52). Farklı ülkelerdeki PKOS hastalarında obezite prevalansı farklılık gösterebilir. Obezite sıklıkla bel/kalça oranının arttığı santral obezite tipinde olup PKOS’lu hastalara ek riskler getirmektedir (19). Normal vücut ağırlığına sahip PKOS hastalarında da ağırlık yönünden eşleştirilmiş sağlıklı kontrollere göre bel/kalça oranı artmıştır (88). 1982’de yapılan bir çalışmada, obez PKOS’lu hastaların %75’ de ağırlıklarının %10-15’ ni verdiklerinde spontan gebelik oluşmuş, bu sonuçlar daha sonraki çalışmalarla da doğrulanmıştır (15).

İnfertilite: Klasik olarak PKOS’da infertilitenin primer sebebi anovulasyondur. Anovulasyona neden olan LH hipersekresyonu ile infertilite arasındaki ilişki sanıldığından daha komplekstir. LH ayrıca bilinmeyen bir mekanizma ile erken gebelik kayıpları ile de ilişkili olabilir (12). Metforminle tedavi edilen kadınlarda ilk trimester gebelik kayıplarında önemli bir azalma gösteren çalışmalarda PKOS’da insülin direnci ile tekrarlayan gebelik kayıpları arasında muhtemel ilişki ileri sürülmüştür (51).

Akantozis Nigrikans: Epidermal hiperkeratozis ve dermal fibroblast proliferasyonu ile oluşan; en sık olarak ense, deri kıvrımları, dirsek ve vulvada görülebilen koyu, kadife plaklar şeklindedir (56, 62). Belirgin artmış pigmentasyona rağmen melanosit sayısında artma veya melanosit depolanması yoktur. Hiperinsülineminin varlığı ve şiddeti ile ilişkilidir(46, 105). PKOS’ da hiperinsülineminin azaltılması koyu deri bölgelerinde iyileşmeyi sağlar.

LABORATUVAR BULGULARI:

Sendroma    tek    başına    tanı    koyduracak    bir    biyokimyasal    test henüz bulunmamaktadır.

LH/FSH oranı premenopozal kadınlarda 1:1 iken, PKOS’ lu kadınlarda bu değer 2:1’ den daha büyüktür.

FSH seviyesi normal veya normalin altındadır.

LH seviyesi artmıştır.

Total testosteron veya serbest testosteron düzeyleri artmıştır. Bu test en faydalı test olarak görülmektedir.

Prolaktin düzeyleri normal veya artmış bulunabilir.

DHEA-S düzeyleri çok az olarak artmış bulunabilir.

Östrojen seviyesi normal veya yüksek bulunur.

SHBG seviyesi azalmış bulunur.

Lipit profili: LDL-Kolesterol, Kolesterol ve Trigliserit düzeyleri artmış ve HDL düzeyi ise azalmış olarak bulunur.

Glikoz düzeyi armıştır.

İnsülin genellikle artmış bulunur.

Bu testlere ilaveten ultrason ve/veya laproskopi de tanı için kullanılmaktadır

Laboratuvar testleri ayırıcı tanı için de gereklidir. Amenore nedenlerini ekarte etmek için;

β-HCG (gebelik)

Prolaktin (hiperprolaktinemi)

TSH (tiroid disfonksiyonu)

Hiperandrojenizmin diğer sebeplerini ekarte etmek için:

DHEA-S

Androstenedion

17α OH progesterone

TANI KRİTERLERİ:

En yaygın olarak kullanılan tanı kriterleri 1990 yılında Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH) tarafından düzenlenmiş bir konferansta oluşturulmuştur. Buna göre PKOS tanısı için klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm ile kronik anovulasyon bulunması ve PKOS benzeri kliniğe yol açabilecek diğer nedenlerin (hiperprolaktinemi, tiroid bozuklukları, konjenital adrenal hiperplazi) ekarte edilmesi gereklidir (123).

Bu tanı kriterleri her ne kadar PKOS’ daki heterojen hasta grubu düşünüldüğünde arzulanan seviyede olmasa da, en azından tanı açısından belli bir standardizasyonu sağlamıştır. Ayrıca belirlenen bu tanı kriterlerinin klinik, biyokimyasal ve uzun dönem sağlık riskleriyle ilişkisini irdeleyen çok merkezli ve klinik birçok yeni çalışmaya da vesile olmuştur.

Ancak 2000’li yıllara gelindiğinde mevcut tanı kriterlerinin tüm olası PKOS klinik özelliklerini kapsamadığı ve mevcut tanısal kriterler ile uzun dönem sağlık riskleri arasında tam bir korelasyon kurulamadığı anlaşılmıştır. Tanısal kriterlerdeki bu yetersizlikler ve morfolojik veya klinik tanı kriterlerinden hangisinin daha baskın olduğuna yönelik tartışmalar sonunda bizleri 2003 yılında düzenlenen Rotterdamdaki ortak karar toplantısı aşamasına getirmiştir. Bu konsensus toplantısı tanı kriterleri açısından birbirinden farklılık gösteren ESHRE (Europen Society for Human Reproduction and Embryology) ve ASRM (American Society for Reproductive Medicine) gruplarının bir araya gelmesi ve ortak tanı kriterleri oluşturma çabalarının bir ürünü olarak da düşünülebilir.

2003 yılında Rotterdamda yapılan bu toplantıda 1990 NIH kriterleri yeniden gözden geçirilmiş ve öncekine benzer şekilde diğer etyolojik nedenler ekarte edildikten sonra sendrom tanısının aşağıdaki üç kriterden ikisinin birlikteliği ile koyulması önerilmiştir (96, 97).

Oligo-anovulasyon

Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları

Ultrasonda polikistik overler.

Bu kriterlere göre, 2 fenotip daha PKOS’ lu olarak kabul edildi. Bunlar:

PKO ve ovulatuvar disfonksiyonu olan, fakat androjen fazlalığının bulgusu olmayan kadınlar ile

PKO ve hiperandrojenizmi olup, ovulatuvar disfonksiyonu olmayan kadınlar (11).

Bu hastaların herbirinin PKOS için varsaydığımız uzun dönem risk faktörlerini taşıyıp taşımadığı, hepsine benzer medikal yaklaşımlarda bulunulup bulunulmayacağı bugün için net değildir. Dolayısıyla PKOS tanı kriterleri bakımından halen istenen ve arzu edilen seviyeye gelebilnek için daha ileri çalışmalara ve gözlemlere ihtiyaç vardır (10).

UZUN DÖNEM SAĞLIK RİSKLERİ:

Kronik anovulatuvar infertilitenin en sık nedeni olan PKOS; multisistemik, reprodüktif, metabolik bir sendrom olarak Tip II diabet, dislipidemi, kardiovasküler hastalıklar ve endometrium kanseri gibi uzun dönem sağlık riskleri taşıması nedeniyle günümüzde bir halk sağlığı problemi olarak ön plana çıkmaktadır.

İnsülin Direnci, Glikoz İntoleransı ve Tip II Diabet: PKOS’ da görülen uzun dönem komplikasyonların çoğu insülin direnci ile ilgili görülmektedir (37). İnsülin direnci hem zayıf hem de obez PKOS’ lu kadınlarda görülebilir (23, 24). İnsülin direnci makrovasküler hastalıkların güçlü bir habercisidir (13). İnsülin direncini belirlemede genellikle kullanılan açlık glikoz/açlık insülin oranıdır (71). Ancak glikoz intoleransını göstermek için bu yeterli olmayıp oral glikoz tolerans testi (OGTT) yapılmalıdır (76).

İnsülin direncine ek olarak PKOS’ lu kadınlarda β hücre disfonksiyonu da vardır (38, 106), ki bu da onları Tip II diabete yatkın hale getirir.

Yaş, artmış BMI, artmış bel çevresi, artmış bel/kalça oranı ve 1.dereceden yakınlarda diabet öyküsü PKOS’ da diabet risk faktörleri arasında sayılabilir (74).

PKOS Tip II diabet gelişimi için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmekte ve tüm PKOS hastalarında diabet yönünden tarama yapılması önerilmektedir. Glikoz homeostaz anormalliklerinin belirlenmesinde en iyi metod OGTT’ dir (121).

Son yıllarda yapılan bir çalışmada obez, PKOS’ lu kadınların %31’inde bozulmuş glikoz toleransı (IGT), en az %7.5’inde aşikar diabet bulunmuştur. Ek olarak obez olmayan PKOS’ lu kadınların %10.3’ nde IGT, %1.5’ i diabetli olup bu sonuçlar genel populasyonun 3 katına denk düşmektedir (74).

Yapılan çalışmalar gösteriyor ki PKOS’ lu kadınlar diabet için yüksek risk taşırlar ve bu risk farklı etnik gruplarda da birbirine benzerdir (74). Ayrıca genel populasyona göre hastalığa yakalanma riski daha erken yaşlarda olmaktadır (31, 36).

Lipid Profili ve Kardiovasküler Hastalık: Kalp hastalığına predispozisyon oluşturan birkaç risk faktörünün varlığına dayanarak PKOS’ lu kadınların kardiovasküler hastalık için genellikle artmış risk altında olduklarına inanılır. Bu faktörler bozuk glikoz toleransı, android obezite, hiperandrojenizm, dislipidemi ve hipertansiyondur. Yapılan bir çalışmada PKOS grubu normal kontrollerden anlamlı derecede daha yüksek total kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserit seviyelerine sahip olduğu bulundu. Ayrıca HDL kolesterol ve ApoAI düzeyleri düşük seviyelerdedir. Lipid düzeyi değişikliklerinde en önemli rol oynayan faktörün hiperinsülinemi olduğu söylenmektedir (95). PKOS’ lu kadınlarda hepatik lipaz aktivitesinin artmasından dolayı büyük lipoprotein partiküllerinin daha küçük partiküllere dönüşümü artmaktadır. Bunlar da daha aterojenik özelliktedirler. Bu da bize HDL’ de azalma ve LDL’ de artmayı açıklamaktadır (90).

PKOS’ lu kadınlarda ayrıca fibrinolizisin güçlü bir inhibitörü olan plazminojen aktivatör inhibitörü (PAI) konsantrasyonu da artmıştır. Bu da tromboz eğilimini arttırıp miyokard infarktüsü (MI) gelişimi için kolaylaştırıcı bir faktördür (39, 113).

Yapılan retrospektif çalışmalarda kardiovasküler hastalık riskinin arttığını gösteren bulgular elde edilmiştir. 20-30 yıl önce ovaryan wedge rezeksiyonu ile tedavi edilmiş PKOS’ lu hastaların 4 kat daha fazla hipertansiyon tedavisi gördüğü, 7 kat daha fazla da diabet tanısı aldığı yapılan bir çalışmada gösterilmiştir (31).

Sonuç olarak, PKOS kardiovasküler hastalık açısından bir risk faktörü olarak değerlendirilmelidir.

Kanser: PKOS’ lu hastalarda kronik karşılanmamış östrojen etkisi endometriyal hiperplazi ve adenokarsinom riskini arttırabilecek özelliklerdir. Ancak PKOS hastalarında endometriyal kanser sıklığının ya da endometriyal kansere bağlı mortalitenin artmış olduğu kesin olarak gösterilememiştir (59). PKOS ile meme ve over kanseri arasındaki ilişiki olduğu gündeme gelmişse de uzun dönem retrospektif takip çalışmalarında PKOS hastalarında bu kanserlerin gelişme riskinde veya neden oldukları mortalitede artış bulunmamıştır (89). Meme kanseri ile PKOS’ un ilişkisini araştıran çalışmaların çoğu kesin bir pozitif ilişki göstermek için yetersizdir.

ETYOPATOGENEZ:

Etyoloji kesin olarak bilinmemekle birlikte PKOS, genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimiyle ortaya çıkan, sık görülen kompleks bir hastalıktır. Sendromun fizyopatolojisinde gonadotropin dinamiğinde değişiklikler, steroidogenez defekti, insülin salınım ve etki bozuklukları ile genetik faktörler rol oynamaktadır (91).

DHEA-S düzeyleri, bazal ve adrenokortikotropik hormon (ACTH) uyarısına artmış adrenal androjen sekresyon yanıtında genetik faktörler önemlidir (122).

İnsülin Salınım ve Etki Bozuklukları: İnsülin direnci ve beraberinde kompansatuvar hiperinsülinemi hem zayıf hem de obez PKOS hastalarında sık görülen bir bulgudur (35). İlk kez 1980 yılında Burghen ve arkadaşları tarafından obez PKOS’ lu hastalarda hiperandrojenizm ve hiperinsülinemi arasında pozitif lineer korelasyonun bulunmasının ardından birçok çalışmada zayıf ve obez PKOS hastalarında insülin direnci gösterilmiştir. Ancak ne obezite ne de tek başına androjen fazlalığı PKOS’ da görülen insülin etki bozukluğunu açıklayamamaktadır (21, 37). Ayrıca, her PKOS hastasında insülin direnci olmadığı gibi, insülin direnci ölçümü PKOS tanı kriterleri arasında yer almaz (121). PKOS’ ta insülin direnci ve hiperinsülinemi overde teka hücrelerinde androjen sentezini arttırarak ve ayrıca karaciğerde sex hormon binding globulin (SHBG) düzeyinde azalmaya yol açarak serbest testosteron düzeyini arttırmaktadır. Bu da overlerden yumurta salınımını önleyerek infertiliteye neden olmaktadır. Ayrıca yüksek insülin seviyeleri androjenlerin östrojene dönüşümlerini arttırarak direk kilo alımına ve overlerde kist oluşumuna neden olur. İnsülin direncini inceleyen bazı çalışmalarda, insülinin reseptöre bağlanması normal iken, insülin aracılı glukoz transportunun azalmış olduğu (artmış serin fosforilasyonuna bağlı reseptör defekti) saptanmıştır (37). PKOS’ a neden olan insülin rezistansı iki farklı şekilde gelişebilir. Bunlardan ilki, insülin rezistansı insülin reseptör bölgelerini veya hücredeki giriş kapılarını azaltabilmektedir. Normal insana göre PKOS’ lu hastalarda hücre başına düşen reseptör sayısı 4 kat daha azdır. Böylece hücre içine glikoz girişi azalmakta ve kandaki glikoz miktarı artmaktadır. Bu fazla şeker de karaciğere yollanır ve burada yağa dönüştürülür ve depo edilir. Bu olaylar sonucunda kilo alımı ve obezite gelişmekte, bunlar da PKOS gelişmesinde anahtar rol oynarlar. İkinci yolda ise direk olarak insülin düzeylerindeki artış insülin rezistansına neden olur. Bu olaylar da PKOS’ a neden olmaktadır. Sağlıksız yaşam biçimi ve genetik sebeplerden dolayı pankreasta fazla miktarda insülim üretimi olur. Hücre bu fazla insülin salınımından dolayı kendini korumak için insülin reseptör sayısını azaltma gereği duyar. Bu da kandaki insülin seviyesini arttırarak PKOS’ lu hastalarda hormon seviyelerinde dengesizliğe yol açmaktadır.

Genetik Faktörler: PKOS hastalarında ailesel kümelenmenin olması genetik özelliklerin araştırılmasına neden olmuştur (72). PKOS’ lu hastaların anne ve kız kardeşlerinde hiperandrojenizm ve menstruel disfonksiyonun artmış sıklıkta bulunmasının yanısıra, baba ve erkek kardeşlerde de serum androjen düzeyleri artmış

gibi görünmektedir (120). Ayrıca tüm 1. derece yakınlarında insülin direnci ve değişik derecelerde glikoz homeostaz bozukluklarının görülme riski yaş ve vücut kütle indeksi (BMI) eşleştirilmiş sağlıklı kontrollere göre artmıştır (120). Olası genetik defektlerin incelendiği değişik çalışmalar sendromun kompleks, poligenik bir bozukluk olduğunu göstermektedir (55, 72). PKOS’ taki ailesel kümelenmenin araştırılması amacıyla daha çok over morfolojisi, menstruel düzensizlikler, hiperandrojenizmin semptomları ve hiperandrojenemi gibi konularda araştırmalar yapılmıştır (65, 73). Cooper ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada oligomenore ve polikistik over insidansının 1. derece akrabalarda kontrollere göre daha yüksek olduğu bulunmuştur (28). Ferriman ve Purdie oligomenore olan ve olmayan, hirsutizm görülen bir çalışma grubunda yaptıkları araştırmada 1.derece akrabalarda yüksek hirsutizm prevalansı, oligomenore ve infertilite olgularına rastlamışlardır (58). NIH kriterlerine göre, PKOS hastalarının annelerinde ve kız kardeşlerinde bu hastalığın görülme riski sırasıyla %24 ve %32’dir (65). Türkiye’ deki bu oranın yapılan bir çalışmada % 8 ve %16 olduğu bulunmuştur (120).

Olası genetik defektlerin incelendiği değişik çalışmalar sendromun kompleks, poligenik bir bozukluk olduğunu göstermektedir. PKOS’ un etyopatogenezinde önemli olabileceği düşünülen aday genlerinin seçiminde 2 yaklaşım söz konusudur.

PKOS’ da fonksiyonları değiştiği bilinen proteinleri kodlayan genler (Tablo 2.1.).

PKOS’ da fenotipik değişikliklerden sorumlu olabilecek proteinleri kodlayan genler (70).

Yaptığımız literatür taramasında PKOS’lu kadınlarda TNFα (-308) ve IL-6 (- 174) gen polimorfizmi ile ilgili az sayıda araştırmalar yapılmış olmasına rağmen, bu sonuçlar oldukça karmaşıktır (32, 80, 116). PKOS’lu kadınlarda IL-10 (-1082) gen polimorfizmi ile ilgili bir araştırmaya ise rastlamadık. TNFα ve IL-6 gen polimorfizminin ve PKOS’ un bazı klinik bulguları arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir. TNFα (-308) A, IL-6 (-174) G ve IL-10 (-1082) G allellerinin mevcudiyeti transkripsiyonal aktivitede ve ilgili sitokinin plazma düzeylerinde artışa neden olmaktadır.

TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR a

Tümör nekrozis faktör alfa (TNFα), kaşektin olarak da adlandırılan ve 17-70kDa ağırlığında bir sitokindir (78). Homotrimer bir yapıya sahip olan TNFα, özellikle makrofajlar ve monositler olmak üzere fibroblast, endotel hücreler, adipositler, B hücreleri gibi birçok hücre tarafından üretilmektedir (1,6,22). 6p21.3 kromozomu üzerinde bulunan gen tarafından üretilen TNFα, ileri derecede pleiotropik (tek bir sitokin birden çok hücre tipi üzerine etkili olabilir) bir sitokindir.

TNFα’ nın Etkileri : TNFα özellikle lipit metabolizması, koagülasyon, insülin rezistansı ve endotel üzerine etki etmektedir.

IL-1 ve IL-6 ile birlikte inflamatuar olaylarda sitokin kaskadını harekete geçirmede rol oynar. Ayrıca damar endotel hücrelerinde vasküler hücre adhesyon molekül 1 (VCAM1), intersellüler adhesyon molekül 1 (ICAM1) ve E-selektin gibi adhesyon moleküllerinin sentezini arttırmaktadır (33). Bu özelliklerinin yanı sıra apoptozisi indükler, akut inflamasyon sırasında fagositlerin aktivasyonunu ve karaciğerde akut faz reaktanlarının sentezi ve salgılanmasını arttırır (18). Metabolik etkileri ise ; yağ dokusundan trigliseritlerin dolaşıma salınmasını arttırır, iskelet kasında proteinlerin yıkımını uyarır, anaerobik glikolizi uyarır ve septik şokun patogenezinde etkilidir(ateşin yükselmesi, hemodinamik karaciğer ve koagülasyon fonksiyon bozuklukların gelişmesine aracılık eder) (18). TNFα, interferon gama (IFNγ) ile birlikte immün cevap üzerine güçlü bir etkiye sahiptir.

TNFα’nın biyolojik etkisi konsantrasyonuna bağlıdır. Düşük konsantrasyonlarda (~10-9M) TNFα, lokal olarak immüno-inflamasyonun otokrin ve parakrin düzenleyicisidir (14). Yüksek konsantrasyonlarda TNFα, endokrin hormon gibi etki etmektedir. Ayrıca IFNγ, TNFα’ nın birçok biyolojik etkisini hızlandırmaktadır.

Diğer Sitokinlerle İlişkisi : TNFα inflamatuar cevabın aktivasyonunda ve regülasyonunda ana rol oynamaktadır. TNFα; IL-1, IL-6, IL-8 ve IL-10’nun sentezini

7p21-14 kromozomu üzerinde bulunan IL-6 genin ürünü olan IL-6 homodimer bir yapıya sahiptir.

İnterlökin 6’nın Etkileri: IL-6 multifonksiyonel ve pleiotropik etkili bir sitokindir. Hepatositlerde akut faz cevabın artmasında rol oynar. Bu etkisini CRP, haptoglobin, fibrinojen ve proteaz inhibitörleri gibi akut faz proteinlerinin üretimini arttırarak gereçekleştirir. T lenfositlerinde IL-10 üretimi, IL-6 tarafından indüklenmektedir (30). IL- 6 endotel hücrelerde intersellüler adhesyon molekülü 1 (ICAM-1) ve VCAM-1 ile E-selektin moleküllerinin ekspresyonunu arttırarak endotel hücrelerinin lenfositlere yapışmasını arttırır.

IL-6 hipofize etki ederek ACTH salınımını indükler ve ayrıca direk olarak adrenal bezlere etki ederek glikokortikoid üretimine neden olur (14).

Bu etkilere ilaveten, IL-6 hematopoiezi arttırır, ateşin yükselmesine neden olur, böbrek mesengial hücre proliferasyonunu arttırır, doğal ve kazanılmış immünitede rol alır, kazanılmış immünitede B hücrelerinden antikor üretimini indükler, hepatosit ve sinir hücrelerinin rejenerasyonunda etkilidir, embriyonel gelişim ve fertilite de önemlidir (14).

Diğer Sitokinlerle İlişkisi: IL-6 endotel hücrelerinde IL-1 ve TNFα’ın sekresyonunu arttırır. IL-1 ve TNFα da IL-6 sekresyonunu arttırmaktadır. IL-10 post- transkripsiyonel mekanizma ile IL-6’ nın sentez ve sekresyonunu baskılamaktadır.

Etki Mekanizması: İnterlökin-6 molekülü reseptörü olan gp130 reseptörüne bağlandıktan sonra JAK/STAT yolu aktiflenir. Daha sonra JAK ligandı üzerinde bulunan fosfor atomu SHP2 domainine aktarılarak SHP2’ nin aktiflenmesi sağlanır. Bundan sonra sırasıyla SOS, Ras, Raf, MEK ve MAPK yoluyla ilgili genin transkripsiyonu yapılır. Bu birinci yoldur. Diğer bir yolda ise JAK molekülü yine fosfat grubunu STAT ligandına verir ve iki STAT molekülü birbirine bağlanarak ilgili genin transkripsiyonunu başlatır (14).

3. GEREÇ VE YÖNTEM

HASTA VE KONTROL ÖRNEKLERİ

Çalışma İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurulu’ nun 28.08.2006 tarih ve 1750 sayılı kararınca onaylanmıştır. Çalışmaya katılan tüm hasta ve kontroller çalışma hakkında bilgilendirilerek yazılı izinleri alınmıştır.

Çalışmaya İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalına başvuran ve polikistik over sendromu tanısı konmuş 97 hasta (yaş ortalaması 24.5±5.0 yıl) çalışma grubuna dahil edildi. Kontrol grubu 95 sağlıklı premenopozal kadınlar (yaş ortalaması 27.8±4.1 yıl) tarafından oluşturuldu.

PKOS tanısı koymak için kullandığımız kriterler:

Kronik oligomenore (

(Bu içerik Değişik Platformlar taranarak alıntılanmıştır)